2024年8月7日晚20點(diǎn)，廈門(mén)大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙穎俊教授作為腦客中國(guó)科研第154位講者為大家?guī)?lái)主題為《阿爾茨海默病免疫治療策略探究》的報(bào)告。以下內(nèi)容節(jié)選自直播視頻：
1、阿爾茲海默病概述
大家晚上好，很榮幸受到腦客中國(guó)的邀請(qǐng)。
今天主要是想和大家探討一下阿爾茲海默病免疫治療策略的一些前沿進(jìn)展。首先是阿爾茲海默病的概述，阿爾茲海默癥是在1906年，德國(guó)的神經(jīng)科學(xué)家Aloysius Alzheimer博士首次發(fā)現(xiàn)并命名的。阿爾茲海默癥最主要的一個(gè)臨床癥狀就是認(rèn)知功能的損傷，主要表現(xiàn)在中后期就是癡呆的癥狀，同時(shí)還有冷漠抑郁、交流障礙等其他臨床問(wèn)題。
AD最主要的病理特征包括神經(jīng)元內(nèi)的纖維纏結(jié)，它主要是由細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化的tau蛋白組成，還有細(xì)胞外的淀粉樣斑，由β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成；從細(xì)胞層面來(lái)說(shuō)，阿爾茲海默病患者大腦當(dāng)中存在膠質(zhì)細(xì)胞的增生，主要指的是星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的增生。
不管是有毒蛋白的聚集或是膠質(zhì)細(xì)胞的增生，他們最后會(huì)導(dǎo)致一個(gè)共同的結(jié)果，就是AD患者大腦的萎縮。AD患者腦萎縮的原因其實(shí)非常明確，就是因?yàn)樗竽X當(dāng)中的神經(jīng)元死了，并且丟失了。
然后這邊給大家再?gòu)?qiáng)調(diào)一下，就是阿爾茲海默病不能等于癡呆。要確診阿爾茲海默病，除了要具有之前說(shuō)過(guò)的臨床癥狀，還必須得同時(shí)具有Aβ和Tau的病理特征。如果沒(méi)有這些證據(jù)，就不能稱之為阿爾茲海默癥，只能稱之為疑似阿爾茲海默病，或者叫臨床阿爾茲海默癥。
2、治療及發(fā)病機(jī)制
目前已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的AD藥物主要分為三類(lèi)，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體調(diào)節(jié)劑和Aβ單抗藥。這三類(lèi)藥物它們的作用機(jī)理是不太一樣的，乙酰膽堿酯酶抑制劑能夠提高神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿水平；NMDA受體調(diào)節(jié)劑能夠減弱NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮毒性；Aβ單抗藥主要是減少Aβ病理，清除淀粉樣斑，實(shí)現(xiàn)緩解認(rèn)知衰退。
雖然作用機(jī)制不太一樣，但在臨床上這三類(lèi)藥物都顯示出了對(duì)認(rèn)知衰退緩解的作用，都能夠不同程度上緩解AD病人的認(rèn)知衰退，但是這些藥物僅僅能夠緩解認(rèn)知損傷，不能夠改善AD患者的認(rèn)知功能。
我覺(jué)得其中最主要的可能原因首先是散發(fā)性AD發(fā)病機(jī)制不明。 解決方案是利用新模型（人源化小鼠、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、人腦類(lèi)器官等）、新技術(shù)（多組學(xué)等）系統(tǒng)深入闡明機(jī)制，尋找關(guān)鍵靶點(diǎn)。
第二個(gè)原因就是我認(rèn)為這些藥物目前都沒(méi)有哪個(gè)藥能夠阻止AD患者大腦當(dāng)中神經(jīng)元死亡。第三個(gè)可能原因是干預(yù)時(shí)間有可能過(guò)晚。因此對(duì)AD的干預(yù)或者治療還是比較依賴于對(duì)AD的早期診斷。
要探討AD的治療策略，我們首先還是對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制有所了解。AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)其實(shí)有很多，最主流的還是Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)，其次還有Tau蛋白假說(shuō)、炎癥假說(shuō)等等。今天我們的報(bào)告主要是集中在Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)。
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